进化论随机化表示：肥胖相关的癌症风险被低估了！

在基本上70年里，归纳人员断定了导致胃肝癌的多种考量，之外吸烟、酗酒、肥胖和照射，职业环境中的的致肝癌物质以及感染考量。但是还有约一半的胃肝癌开销与以上考量或多或少。确定致肝癌原因存在许多困难，之外公共卫生归纳所设计的相比较、普遍存在考量和轮回倒置等弊端，以及对罕见胃肝癌的统计能力不足。胃肝癌潜在的原因有显然之外人群中的比较普遍存在的考量，如空气污染或酸雨，也有显然只和儿童或年青人某个特定时间窗有关。了了分析方法（MR）为摆脱某些相比较提供了机但会，可进一步详述胃肝癌的潜在原因。MR是一种工具箱变量归纳，将基因变异（例如单氨基酸多态特质SNP）作为待归纳沾染考量的工具箱变量。比较于传统文化的注意到特质归纳，MR的优势在于，亲代等位基因是随机分配给子代的，从而不致了轮回倒置引起的偏倚，普遍存在考量的受到影响也愈来愈有限。UK Biobank等大型字段的大规模全基因序列资料以及胃肝癌全基因序列关联归纳（GWAS）的广泛应用，显现出有着不可或缺的方法学进展，使得已经可以对大多数胃肝癌与一系列险恶考量展开良好的MR归纳。例如，糖尿病是新受关注的一个胃肝癌原因，传统文化的公共卫生归纳始终对此没有确凿的证明，了了分析方法归纳的缘果详述了多种胃肝癌和糖尿病的差异特质，之外肾肝癌、胰腺肝癌和胃肝癌。与任何其他归纳所设计一样，MR归纳也有自己的敌手，所以不能孤立地说明了MR的归纳缘果，而应将其视为对其他归纳所设计的补充。下图详实展示了MR的广泛应用场景（图1）。图1 了了分析方法（MR）对明确胃肝癌病因的帮助实例：增重相关的胃肝癌开销归纳背景一项针对注意到特质资料的研究成果指出有，肥胖但会减低13种胃肝癌的危险特质，证明等级为“充足”。根据字段归纳中的的胃肝癌特异特质比较危险特质据估计，归因于增重和肥胖的胃肝癌人群占总比据估计为6%，这一比重在未来几十年显然还但会上升。在较高补贴国家，据估计增重将但会成为位居茶叶的第二大胃肝癌诱因。归纳方法通过以下方法获得BMI对每种胃肝癌受到影响的MR数值：① 对已知但会受到影响BMI的SNPs来进行加权显现出有BMI的表现型工具箱；② 每种特定胃肝癌的GWAS缘果。BMI的表现型工具箱来自GIANT consortium和UK Biobank的Meta归纳，之外70万名计算过BMI的发起者的全基因序列资料，显现出有了714个与BMI相关的独立表现型变异，P值为5x10-8。在与肥胖相关的13种胃肝癌中的，有大型GWAS缘果的胃肝癌为7个，之外缘直肠肝癌、肾肝癌、胰腺肝癌、卵巢肝癌、子宫内膜肝癌、白血病和食管肝癌。MR证实并细化了BMI对六种肥胖相关胃肝癌的轮回效应在WCRF（全世界胃肝癌归纳基金但会）研究报告中的，有6种胃肝癌确定与BMI常为相关关联，MR归纳也注意到到了这些胃肝癌的危险特质减低。然而，6种胃肝癌的资料均结果显示，MR归纳中的的危险特质数值显著较高于WCRF的数值，例如肾肝癌：BMI每减低5个单位，MR归纳中的RR = 1.59，而WCRF研究报告中的RR =1.30。MR与传统文化的注意到特质归纳在比较危险特质据估计上的差异，显然部分说明了为MR归纳不致了轮回倒置的偏倚和普遍存在考量的受到影响。愈来愈不可或缺的是，由于MR据估计依赖于BMI的表现型替代指标，MR显然愈来愈多地体现了在整个生命周期中的持续较较高的BMI对卧床危险特质的受到影响，从而纠亦然了单个时间点计算BMI导致的误差。基于这些MR缘果，较高补贴国家中的较高BMI导致的6种胃肝癌开销可超过8%，而先在此之后的数值为3%，指出有之在此之后的资料稍稍低估了肥胖相关的胃肝癌危险特质。白血病和胃肝癌：MR缘果与注意到特质归纳完全相同BMI与白血病和胃肝癌危险特质的差异特质，MR的据估计与之在此之后的注意到特质归纳不相一致。先在此之后的注意到特质归纳指出有，较高BMI对绝经在此之后白血病有适度必要措施主导作用，而但会轻度减低绝经后白血病的卧床危险特质。与之完全相同的是，MR归纳指出有较高BMI与两种白血病危险特质的降低均存在差异特质。同样，MR归纳中的，较高BMI与胃肝癌和两种亚型（鳞肝癌和小细胞肝癌）的危险特质减低具有差异特质，这与之在此之后的注意到特质归纳证明相当程度不相一致，即增重和胃肝癌存在负相关关联。BMI与胃肝癌危险特质二者之间的亦然相关关联与传统文化的注意到特质归纳形成了自然而然，这显然在一定较高度上用BMI对吸烟方式而的受到影响来说明了。除此以外的基因证明指出有，BMI的减低显然但会导致相当大的吸烟显然特质，以及愈来愈强烈的吸烟不道德。这意味着肥胖是胃肝癌的一个即已被了解到但不可或缺的致病考量，但它是由其对吸烟方式而的受到影响所介导的。对于白血病，MR归纳指出有，对于绝经在此之后和绝经后疾病，BMI的减低都有必要措施主导作用，这与传统文化的注意到特质归纳形成了截然不同的对比，后者结果显示出有BMI的减低与绝经后白血病的亦然差异特质。这些缘果指出有，BMI与白血病二者之间的关联比之在此之后看来的极其复杂。有新的证明指出有，孩童后体重的减低（而不是体重本身）是白血病危险特质的一个决定考量，也许可以说明了上述纷争缘果，在中的老年时期转变为增重或肥胖显然是绝经后白血病危险特质减低的一个不可或缺考量。当然，针对上述主题开展进一步归纳是很有必要的，白血病就是一个显著的例证，MR归纳凸显了BMI与胃肝癌间比之在此之后普通人的极其复杂的关联。参考文献：International Journal of Epidemiology. 2019； 48： 816–821